リウマチ膠原病　論文抄読会

リウマチ膠原病に関する論文を読んでいきます。主に知識量up目的です。初学者ですので間違いがありましたらコメントで教えて頂けると有難いです。

Trial of Upadacitinib or Abatacept in Rheumatoid Arthritis　RAに対するUPAとABTの効果を比較

RA

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https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2008250

 

なぜこの2剤を比較したのか真意は測りかねますが、Head to Headの論文ということで読んでみました。JAK阻害薬はTOFを皮切りに次々と発売されていますが、Upadacitinibは国内4つめに発売されたJAK阻害薬です。以前に投稿したJAK阻害薬のまとめで触れたように、国内5つめとなるJAK阻害薬が厚生労働省から製造販売承認を受けたことが2020/9/25発表されました。5つめのJAK阻害薬 フィルゴチニブ(商品名：ジセレカ)もUPA同様JAK1を選択的に阻害するようですが、UPAとはどう差別化を図るのでしょうか･･･併用注意薬や代謝経路に違いがあるようですが、続報を待ちたいところです。

 

Introduction：Upadacitinib(UPA)はJAK2、JAK3、およびTyk2よりもJAK1に選択性がある。UPA使用前の治療内容に関わらず、患者の約30％で寛解を示したと報告されている。

Abatacept(ABT)は抗原提示細胞とT細胞間のCD86/80とCD28による共刺激シグナルを阻害し、T細胞の活性化や下流の炎症性サイトカイン産生を抑制する。アバタセプトの有効性と安全性は、活動性関節リウマチの患者を対象とした第3相試験で示されている。

 

Methods

Patients：

2010 ACR/EULARの関節リウマチ分類基準を満たして関節リウマチと診断され、少なくとも3ヶ月以上経過している18歳以上の患者をrecruitした。

患者は中等度から重度の活動性(SJC≧6/66, TJC≧6/68かつCRP≧3mg/lと定義)を有し、少なくとも1つのbDMARDsで少なくとも3ヶ月以上治療されている、もしくは少なくとも1つのbDMARDsで許容できない副作用を経験していた。

プロトコルでは、患者は従来のcsDMARDを少なくとも3か月間投与され、entry前に少なくとも4週間は最大2つのcsDMARDを安定して服用していなければならなかった。

JAK阻害剤またはABTを以前に使用したことがある患者、関節リウマチ以外の炎症性関節疾患の患者は除外した。

Trial design：

28か国の120の施設で、ランダム化二重盲検第3相実薬対照試験を実施した。患者は1：1の比率でランダムに割り当てられ、UPA:15mg/day poまたはABT(体重60kg未満:500mg、60-100kg:750mg、> 100 kg:1000mg) を1日目と2、4、8、12、16、20週目に投与に静注する群に分けた。

UPA群の患者はプラセボの静注を受け、ABT群の患者も経口のプラセボ薬の投与を受けた。

すべてのbDMARDはウォッシュアウト期間を考慮して中止されている必要があり、試験中はbDMARDの使用は禁止されていた。csDMARD、NDAIDs、アセトアミノフェン、または経口/吸入グルココルチコイドの継続は許可されていた。12週目から、2回の受診連続でベースラインと比較してTJCとSJCの両方で少なくとも20％の減少がなかった患者は、もともと内服していた薬剤を調整または追加された。

Trial oversight：この試験はAbbVieがデザインした。

End points：

Primary endpointsは、ベースラインから12週目のDAS28-CRPの変化であり、ABTに対するUPAの非劣性についてテストした。DAS28-CRPと疾患活動性については以下のように定義した。

・DAS28-CRP<2.6：寛解

・2.6≦DAS28-CRP＜3.2：低疾患活動性

・3.2≦DAS28-CRP≦5.1：中疾患活動性

・5.1＜DAS-28CRP：高疾患活動性

Key secondary endpointsは、DAS28-CRPのベースラインからの変化におけるABTに対するUPAの優位性と、DAS28-CRP<2.6で定義される臨床的寛解に至る患者の割合におけるUPAの優位性を示すことだった。

 

Results

Patients：

2017年5月～2019年9月まで、合計613人の患者が無作為化を受け、 612人は治験薬を少なくとも1回投与された(UPA:303人、ABT:309人）。患者の約90%が24週間の試験を完遂した。

ベースラインの人口統計学的特徴、疾患活動性等は2つのグループで差がなかった。

Efficacy(Primary and key secondary end points)：

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baseline平均DAS28-CRP　UPA群：で5.70、ABT群：で5.88 (P<0.001)

baseline→12週目のDAS28-CRP平均変化　UPA群：-2.52ポイント, ABT群：-2.00ポイント (P<0.001)

DAS28-CRP＜2.6の患者の割合　UPA群：30.0％、ABT群：13.3％ (P<0.001)

Baseline→12週目のCRP平均変化　UPA群：-12.34mg/l、ABT：-7.13mg/l

 

Safety：

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24週間の試験期間を通して、重篤な有害事象、治験薬の中止につながる有害事象、および重篤な有害事象の発生率は、ABTよりもUPAの方が多かった。

重篤な有害事象　UPA群：10人(3.3％)、ABT群：5人(1.6％)

重篤な感染症　　UPA群：3人(1.0％)、ABT群：1人(0.3％)

日和見感染症　　UPA群：4人(口腔カンジダ症：3人、食道カンジダ症：1人)

ABT群：1人(口腔カンジダ症)

帯状疱疹        UPA群：4人(1.3％)、ABT群：4人(1.3％)

(*UPA群2人、ABT群1人が帯状疱疹のため試験完遂前薬剤投与を終了した)

肝障害　　　　　UPA群：23人(7.6％)、ABT群：5人(1.6％)

脳血管障害の既往歴のあるUPA群の患者で、心血管系有害事象(脳卒中)が報告された。またUPA群で静脈血栓塞栓症が2例報告された。

 

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ABT群よりもUPA群の方が、Hbまたはリンパ球のレベルがグレード3または4に低下した患者の割合が高かった。

UPA群でグレード3のCK増加が1例、グレード4のCK増加が2例報告された。 3人の患者はすべて無症候性であり、UPA中止には至らなかった。

 

Discussion：

今回の第3相試験では、従来のbDMARDsでの治療効果が不十分であった患者におけるUPAの効果をABTと比較して検討した。
UPAはcsDMARDと併用した場合、12週目のbaseline→12週目のDAS28-CRPの平均変化（-2.52対-2.00）においてABTよりも優れており、-0.52ポイント（95％CI、-0.69）の差があった。UPAは12週目にDAS28-CRP<2.6による寛解を示した患者の割合に関しても優位性を示した。

JAK阻害剤はIL-6のシグナル伝達経路に関与しており、CRPに影響を及ぼす。そのためDAS28-ESRやCDAIなどCRPが含まれていない項目でexploratory analysesを行った。
その結果、どちらもprimary endpointと同じような結果を示した。

ABTよりもUPAの方が多くの有害事象が報告された。(意外なことに)帯状疱疹感染の頻度は、2群間で違いは見られなかった。 UPAはDAS28-CRP<2.6で定義される寛解に関してはABTより優れていたが、より多くの有害事象および重篤な有害事象と関連していた。
UPAの長期的な安全性をより理解するには、より長期にわたる大規模な試験からの追加データが必要であると考えられた。

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個人的に気になる部分はDiscussionにも記載されている通り、JAKのpathwayがIL-6に関与しているためDAS28-CRPで差がついているだけのような気がしてしまうところですね・・・。TJC数やSJC数では大きな違いは見られず、CRPを含まないCDAI等の結果は明示されていないのも気になるところです。Abbvie主導の試験なので仕様がないですが。

この試験の結果もそうですが、長期的な安全性に関して気になりますので、私個人としてはfirst でJAK阻害薬を選択する事はまだまだ少なく、どうしても自己注射に同意してくれないけれど、頻回な通院は難しい患者さんの場合に選択しているのですが、今後の試験の結果次第でbDMARDsと同じくらいJAK阻害薬が使われる日が来るのでしょうか。